CANCERELE BRONHOPULMONARE Cancerele bronhopulmonare sunt tumori maligne intratoracice cu punct de
 plecare la nivelul epiteliului bronşic
, cu depistare
tardivă în peste 2/3 din cazuri din cauza unei
evoluţii iniţiale pauci
- sau asimptomatice
. La nivel pulmonar  se pot întâlni cancere bronhopulmonare 
(primitive) precum şi localizări secundare ale altor cancere
, uneori
fără ca srcinea iniţială a cancerului să fie cunoscută sau chiar să nu poată fi pusă în evidenţă în ciuda investigaţiilor di
agnostice. În Europa, cancerele bronho-
 pulmonare (CBP) ocupă unul dintre primele trei locuri ca incidenţă împreună cu cancerele de sân şi colo
-
rectale, reprezentând 417 mii cazuri noi/an şi 12,2% din totalitatea cancerelor, dar sunt prima cauză de deces prin cancer
(368
mii cazuri/an şi 19,8% din decese). Raportul bărbaţi/femei este mai mare de 2. Însă în ţările în care fumatul la femei are o prevalenţă mai înaltă (de exemplu SUA), numărul de cancere bronho
-
 pulmonare la femei îl depăşeşte chiar pe cel al cancerelor de sân, iar raportul bărbaţi/femei este
aproape unitar.
 Numărul de cazuri este în creştere în ţările industrializate (datorită creşterii incidenţei la femei) din cauza extinderii ob
iceiului
de a fuma, fiind practic singura localizare neoplazică a cărei incidenţă continuă să crească. Incidenţa anuală a cancerului bronho
-
 pulmonar corectată în funcţie de vârstă, în Uniunea Europeană, este de 30,2/100000 locuitori, iar mortalitatea de 25,2/100.00
0
locuitori/an (289.406 cazuri noi şi 254.031 decese în 2008).
În Romania, cancerul bronho-
 pulmonar este neoplazia cea mai frecvent diagnosticată cu peste 10 mii cazuri pe an
, 14,8%
din totalul cancerelor, o incidenţă de 30/100.000 locuitori, decesele reprezentând 20,4% din mortalitatea prin cancer.
 Mai mult de
 jumătate din cazuri sunt diagnosticate în stadii avansate sau metastatice ale bolii astfel încât, pe plan mondial, supravieţuirea la 5 ani, incluzând toate stadiile de boală, este de aproximativ 15%, mediana supravieţuirii fiind de aproximativ 12 luni sub chim
ioterapie
.
 
FACTORI DE RISC FUMATUL
Fumatul reprezintă
 principalul factor de risc 
 pentru apariţia cancerului bronho
-
 pulmonar, numărul de cancere bronho
- pulmonare (CBP) urmând îndeaproape, cu o
întârziere de aproximativ 20 de ani
, curba numărului de fumători. Toate subtipurile de cancer bronhopulmonar sunt asociate fumatului şi toate tipurile de consum ale tutunului determină creşterea riscului de cancer bronho
-
 pulmonar, deşi ţigaretele sunt cel mai puternic incriminate datorită faptului reprezintă
modalitat
ea predominantă de consum. Compoziţia fumului de ţigară este complexă, multe componente fiind încă insuficient caracterizate ca structură sau capacitate oncogenică. Dintre aceştia cei mai importanţi par a fi
hidrocarburile aromatice policiclice,  N nitros-aminele (în special
 Nicotine-nitro- samin-ketona - NNK 
 
şi
 N'-nitrosonornicotina - NNN 
),  benzenul 
şi
aldehidele.
 Aceşti compuşi îşi exercită efectele cancerigene atât la nivel pulmonar, cât şi la nivelul cavităţii bucale, laringelui, esofagului, ficatului, vezicii urinare, pancreasului şi colului uterin
 
determinând creşterea incidenţei cancerelor cu aceste localizări la fumători. Deşi mai redus, riscul cancerigen este semnificativ şi pentru fumătorii pasivi. Oprirea fumatului este utilă indiferent de momentul acesteia, riscul de a dezvolta un CBP scăzând odată cu creşterea duratei de sevraj; în cazul pacienţilor ce au dezvoltat CBP, răspunsul la tratament este ameliorat şi riscul complicaţiilor scade în condiţiile renunţării la fumat.
 EXPUNEREA LA FACTORI DIN MEDIU/PROFESIONALI
Un număr ridicat de compuşi din mediu, unii legaţi de expunerea profesională au fost asociaţi cu riscul de a dezvolta un
cancer bronho-pulmonar. Expunerea la azbest,  particule de fum diesel, arsenic, nichel, cobalt, crom hexavalent, cadmiu 
şi
radon 
sunt cei mai importanţi.
Efectul azbestului este unul major atât asupra riscului de a dezvolta un mezoteliom pleural
, dar şi pentru cancerele bronho
-
 pulmonare şi se potenţează cu cel al fumului de ţigară. Identificarea expunerii la noxe profesionale potenţial sau dovedit nocive impune o declarare obligatorie (ca de exemplu în cazul azbestului) sau minim o consultaţie de medicina muncii pentru a putea stabili gradul lor de implicare şi obţinerea unor 
 eventuale
compensaţii pentru pacienţi. De aceea realizarea unui
curriculum laboris
 
 precis este importantă pentru toţi pacienţii cu cancere bronho
- pulmonare.
ALIMENTAŢIA
 
O serie de studii epidemiologice au lansat ipoteza conform căreia consumul scăzut al unor anum
ite tipuri de alimente (
în  principal legume, fructe
) sau aportul insuficient al anumitor vitamine cu efect antioxidant ar putea fi asociate unui risc crescut de cancer.
Studiile intervenţionale nu au permis însă demonstrarea unui efect de reducere al riscului în cazul suplimentării dietei,
în unele cazuri aportul exogen de vitamine crescând chiar riscul 
, acest element fiind probabil rezultatul unui diagnostic mai bun şi
nefiind legat de aportul de vitamine în sine.
 Nu există în prezent indicaţii de modificare a dietei pentru profilaxia primară sau secundară a cancerului bronho
-pulmonar
în afara asigurării unei alimentaţii echilibrate şi suficiente caloric.
 
 
FACTORII GENETICI
 Nu există astăzi o imagine clară privind anomaliile genetice germinale care sunt st
râns asociate cu riscul de cancer bronho-
 pulmonar deşi faptul că doar o parte din pacienţii care fumează dezvoltă un cancer bronho
-
 pulmonar sugerează puternic acest lucru. Pacienţii fumători care au şi un sindrom Li
-Fraumeni 
(o mutaţie germinală a genei p
53) au un risc de 3 ori mai ridicat de a
dezvolta un cancer pulmonar decât restul fumătorilor. Polimorfisme ale unor gene implicate în metabolizarea produşilor cancer 
igeni au fost asociate cu un risc ridicat de a dezvolta un CBP.
Acelaşi lucru pare a fi valabil pentru genele care reglează ciclul celular sau procesele de reparare ale ADN
-
ului. Nu există însă astăzi nici o indicaţie de a realiza o analiză genetică germinală sistematică pentru pacienţii cu cancere pulmonare.
În schimb, tumorile pulmonare (în special adenocarcinoamele) pot avea anomalii genetice somatice 
(mutaţii, inserţii/deleţii, translocaţii) care sunt implicate în dezvoltarea celulelor tumorale şi care trebuie căutate sistematic deoarece o parte dintr 
e acestea pot  beneficia de un tratament specific.
Incidenţa acestor anomalii este mai mare la nefumători
.
 
ANATOMOPATOLOGIE CLASIFICARE HISTOLOG
ICĂ
 
Clasificarea OMS actuală a fost revizuită ultima dată în 2004 şi se bazează exclusiv pe aspectul morfologic din piese
chirurgicale (tabelul 4.1).
O
reclasificare a adenocarcinoamelor a fost realizată de IASLC/ERS în 2011 şi cuprinde indicaţii utile  precizării diagnosticului utilizând biopsii endo
-
bronşice/citologia
 (tabelul 4.2).
Principalele modificări aduse sunt
:
 
Definirea unor leziuni pre-invazive:
o
 
hiperplazia adenomatoasă atipică
 
o
 
adenocarcinom
in situ
 (<3 cm)
 
Introducerea noţiunii de adenocarcinom minim invaziv (tumori <3 cm, cu creştere predominant lepidică şi cu invazie limitată
<5 mm)
 
Renunţarea la entitatea de carcinom bronhiolo
-alveolar;
 
În
cazul carcinoamelor nediferenţiate se subliniază importanţa orientării către adenocarcinom sau carcinom scuamos pe baza
imuno-histochimiei;
 
Precizarea algoritmului de interpretare pentru probele de mici dimensiuni (biopsii bronşice, citologii);
 Dintre neoplaziile pulmonare, marea mjoritate sunt reprezentate de tumorile maligne de tip epitelial din care 95% sunt reprezentate de 5 forme histologice majore: 1. Carcinoame scuamoase (epidermoide), 2. Adenocarcinoame, 3. Carcinoame adenoscua- moase, 4. Carcinoame cu celule mari, 5. Carcinoame cu celule mici. Primele patru tipuri sunt regrupate sub denumirea de carcinoame non microcelulare (non small cell lung cancer - NSCLC, reprezentând 80-85% din cazuri) deoarece în mod istoric au avut o abordare ter 
apeutică similară, în opoziţie cu carcinoamele cu celule
mici (small cell lung cancer -
SCLC) care au un tratament şi o evoluţie diferite.
În cadrul  primei categorii 
se identifică
grupul cancerelor non microcelulare non scuamoase (categoriile 2-4) deoarece
 beneficiază de opţiuni terapeutice specifice.
Restul de 5% din tumorile bronho-pulmonare sunt reprezentate de
tumori maligne rare de srcine epitelială
 (
carcinoame  sarcomatoide
,
 tumori carcinoide
,
tumori similare glandelor salivare
), de tumori mezenchim
ale şi ale seriei limfoide
 
 precum şi alte
tumori diverse.
PARTICULARITĂŢI CLIN
ICE
CARCINOAMELE SCUAMOASE 
reprezintă aproximativ
20-25% din cazuri
, dar odată cu
 
diminuarea incidenţei fumatului numărul lor este în descreştere lentă. Au o
localizare
 predominant centrală
 
şi pot fi detectate prin endoscopie şi uneori prin examenul citologic al secreţiilor endobronşice
.
ADENOCARCINOMUL 
are o incidenţă de
aproximativ 40% 
(forma cea mai frecventă la
 
nefumători, în special la femei);
are o localizare de obi
cei periferică
 
ca formaţiune unică sau pseudo
-
 pneumonică; este uneori dificil de diferenţiat de metastazele  pulmonare ale altor adenocarcinoame şi are o diseminare extra
-
toracică rapidă (os, ficat, creier, suprarenale).
 
CARCINOMUL CU CELULE MARI 
(nediferenţiat) are o incidenţă de
aproximativ 15%, o
 
localizare centrală sau  periferică
.
CARCINOMUL CU CELULE MICI 
are o incidenţă de
aproximativ 15%, o localizare de obicei
 
centrală/hilară
 (95% din cazuri).
Se asociază frecvent cu sindroame paraneoplazic
e. Are o
evoluţie rapidă
 
(creştere accelerată a dimensiunilor tumorii, cu deteriorarea stării generale), o diseminare precoce hematogenă
 (creier, oase, ficat).
 
CARACTERIZAREA MOLEC
ULARĂ
 În
aproximativ 10% din cazuri
 
(mai frecvent la nefumători),
cancerele non microcelulare non scuamoase prezintă anomalii
 genetice somatice
 
ce rezultă în producţia unor proteine alterate implicate în procesele de creştere tumorală şi pentru care există soluţii
terapeutice specifice.
Frecvenţa este mult mai mică la tumorile scuamoase (<2%), dar merită eventual a fi căutate la pacienţii nefumători. În momentul de faţă a
nomaliile genetice care pot beneficia de un tratament specific sunt
mutaţiile activatoare ale EGFR 
 (în principal
deleţiile exonului 19 şi mutaţia L848R a exonului 21), precum şi translocaţiile EML4
-
ALK, ROS1 şi RET
. Decizia de a realiza testarea
moleculară este luată fie de către anatomopatolog în momentul diagnosticului histologic, fie de către clinician.
 
Tabelul 4.1.
Clasificarea OMS 2004 a tumorilor pulmonare
1.
 
Tumori epiteliale maligne
 
Carcinom scuamos ( 
subtipuri: papilar, cu celule clare, cu celule mici, bazaloid
 )
 
 
Carcinom cu celule mici
 
 
 Adenocarcinoame:
acinar, papilar, mixt, carcinom bronhiolo-
alveolar, adenocarcinom solid cu producţie de
mucus (subtipuri: adenocarcinom fetal, carcinom mucinos sau coloid, chistadenocarcinom, carcinom cu inele
în pecete şi adenocarcinom cu celule clare (reclasificate în 2011 de IASLC/ERS conform tabelului 2
 )
 
 
Carcinom cu celule mari 
(subtipuri: carcinom neuroendocrin cu celule mari, carcinom bazaloid, carcinom Lymphoepithelioma-like, carcinom cu celule clare, carcinom cu celule mari cu fenotip rabdoid)
 
Carcinom adenoscuamos
 
 
Carcinom sarcomatoid  
(subtipuri: carcinom pleomorf, carcinom cu celule fusiforme, carcinom cu celule gigante, carcinosarcom, blastom pulmonar)
 
Tumori carcinoide
 
(tipice şi atipice)
 
 
Tumori similare glandelor salivare 
(carcinom mucoepidermoid, carcinom adenoid chistic, carcinom epitelial-mioepitelial)
 
 Leziuni preinvazive:
carcinom scuamos in situ, hiperplazie adenomatoasă atipică, hiperplazie idio
-
 patică difuză
de celule neuroendocrine.
2.
 
Tumori mezenchimale
 
 Hemangioendoteliom epitelioid  
 
 Angiosarcom
 
 
 Blastom pleuropulmonar Condrom
 
 
Tumora congenitală miofibroblastică peribronşică
 
 Limfangiomatoză difuză pulmonară
 
 
Tumora inflamatorie miofibroblastică
 
 
Sarcom sinovial (monofazic sau bifazic)
 
 
Sarcomul de arteră pulmonară Sarcomul de venă pulmonară
 
3.
 
Tumori epiteliale benigne
 
 Papiloame 
(papilom scuamos exofitic şi inversat, papilom glandular, papilom mixt scuamos şi glandular)
 
 
 Adenoame
 
(adenom alveolar, adenom papilar, adenoame de tip glandă salivară, chistadenomul mucinos)
 
4.
 
Tumori limfoproliferative
 
 Limfom marginal cu celule B de tip MALT 
 
 
 Limfom difuz cu celule mari de tip B
 
 
Granulomatoza limfomatoidă
 
 
 Histiocitoza langerhansiană
 
5.
 
Tumori diverse
 
 Hamartom
 
 Hemangiom sclerozant
 
Tumori cu celule clare
 
 
Tumori cu celule germinale
(teratom matur, imatur şi alte tumori cu celule germinale)
 
 
Timom intrapulmonar Melanom
 6.
 
Tumori metastatice
 
Tabelul 4.2.
Clasificarea adenocarcinoamelor (IASLC/ERS) în specimenele rezecate chirurgical
 
Leziuni preinvazive
 
Hiperplazie adenomatoasă atipică
 
 
Adenocarcinom
in situ
 
(<3 cm definit anterior ca şi carcinom bronhioloalveolar
- BAC) - poate fi de tip nonmucinous, mucinos sau mixt
 
Adenocarcinom minim invaziv
(tumoră <3 cm, cu creştere predominant lepidică, cu invazia <5 mm)
- poate fi de tip nonmucinous, mucinos sau mixt
 
Adenocarcinom invaziv poate fi predominant lepidic (anterior BAC nonmucinous, cu >5 mm invazie), acinar,  papilar, micropapilar sau solid
 
Alte variante de adenocarcinom invaziv 
 
Adenocarcinomul mucinos invaziv (anterior BAC mucinos), coloid, fetal (grad îna
lt sau scăzut)
sau enteric 
 
DIAGNOSTICUL CANCERULUI BRONHO-PULMONAR
PREZUMŢIA CLINICĂ
 
Marea majoritate a pacienţilor cu CBP se prezintă cu simptome în
stadiile local-
avansate sau metastatice de boală,
 când ratele
de vindecare rămân foarte scăzute. O minoritate de pacienţi se prezintă cu o leziune pulmonară asimptomatică. Este recomandat ca
din momentul primei consultaţii până la instaurarea tratamentului, procesul diagnostic să fie de cel mult o lună
. Semnele clinice 
şi
simptomele CBP 
 pot fi împărţite în
4 categorii,
în funcţie de srcine
:
 
 Legate de creşterea tumorală locală;
 
 
 Legate de extensia regională;
 
 
 Legate de diseminarea metastatică;
 
 
Sindroamele paraneoplazice.
 
Pacienţii ce au unul sau mai mulţi factori de risc (bărbaţi, vârsta >40 de ani, fumători sau foşti fumători) trebuie să beneficieze de o evaluare aprofundată dacă prezintă unul sau mai multe elemente clinice cum ar fi:
 
SEMNE/SIMPTOME LOCALE
 
apariţia unei
tuse persistente 
adesea rezistentă la tratament sau schimbarea caracterului tusei şi/sau schimbarea cantităţii sau/şi calităţii expectoraţiei;
 
 
apariţia/agravarea dispneei
, stridor sau weezing, eventual localizat;
 
infecţii respiratorii repetate în acelaşi teritoriu
, atelectazii, imagini cavitare cu perete gros;
 
hemoptizie;
EXTINDERE LOCO-REGIO
NALĂ
 
 
dureri toracice (invazia pleurei parietale) sau scapulare/membru superior  -
 plexalgie brahială
 
(umăr, braţ, omoplat în localizările apicale
- sindromul Pancoast-Tobias) eventual cu sindromul Claude Bernard-Horner
(mioză, enoftalmie, ptoza
 pleoapei superioare) în cazul invaziei simpaticului cervical;
 
disfagie 
(compresie esofagiană) sau
disfonie;
 
sindrom cav superior cu cianoză şi edem "în pelerină"
 prin compresia/invazia
 
aritmii,
 pericardită
 
 prin extensie pericardică sau invazie la nivel auricular;
 
 
 pleurezie 
(în special hemoragică).
 
 
hepatică
 
(hepatomegalie nodulară, uneori dureroasă, icter colestatic);
 
 
osoasă: dureri localizate mai ales la nivelul vertebrelor, coastelor ş
i bazinului; de obicei leziunile sunt osteolitice, uneori cu
compresie medulară sau fracturi patologice;
 
 
cerebrale 
(semne de iritaţie corticală cu convulsii, hipertensiune intracraniană sau semne de focalizare);
 
 
cutanată (noduli subcutanaţi).
 
 
adenomegalii în arii palpabile (de ex. supraclavicular sau cervical)
SEMNE GENERALE
:
astenie, scădere ponderală progresivă, episoade tromboembolice
 
repetate în ciuda unui tratament corect, hipocratism digital.
Bilanţul diagnostic minim
 include
radiografia toracică
 
ş
i consultul pneumologic. Este preferabil ca interpretarea
radiografiei toracice să fie realizată prin comparaţie cu o examinare anterioară dacă aceasta există. Orice radiografie anormală trebuie să fie urmată de o
computer-
tomografie toracică şi abdominală superioară
 pentru
 precizarea imaginii şi a extensiei, constituind documentul de referinţă pentru evaluarea ulterioară a pacientului. Ea poate fi omisă doar în cazurile în care starea generală este extrem de alterată şi nu se prevede posibilitatea de a in
staura un alt tratament în afara îngrijirilor  paleative.
O radiografie toracică în limitele normalului nu exclude un cancer pulmonar şi este necesară realizarea unui CT toracic în cazul persistenţei semnelor clinice. Chiar la pacienţii cu un CT normal, un
 cancer bronho-
 pulmonar cu localizare strict endobronşică nu poate fi exclus şi în caz de suspiciune ridicată (de exemplu prezenţa unei hemoptizii) este indicată realizarea unei endos
copii
 bronşice. Contextul clinic este esenţial pentru alegerea modalităţ
ilor de realizare a CT-
lui şi elementele clinice trebuie transmise radiologului împreună cu toate examenele de imagistică anterioare pentru a putea obţine o interpretare corectă a acestui exam
en.
Examenul computer tomografie trebuie să preceadă endoscopia bronşică şi ghidează prelevările bioptice.
 
Tabloul clinic
 
 poate include şi manifestări paraneoplazice. Prezenţa acestor sindroame impune un bilanţ diagnostic pentru a exclude existenţa unei leziuni neoplazice.
Sindroamele paraneoplazice cel mai frecvent întâlnite sunt: -
 
hipersecreţie de ACTH
 manifestat ca sindrom Cushing frust,
hipersecreţie de ADH
 cu hiponatremie - mai frecvente la carcinoamele cu celule mici; -
hipercalcemie prin secreţie de proteine PTH
-like
, ce trebuie diferenţiată de hipercalcemia pri
n metastaze osoase; -
osteoartropatie hipertrofică pneumică Pierre Marie
-Bamberger ; tromboflebite migratorii; Acanthosis nigricans;
of 14