PF_Nr-3-4_2011_Art-2-3

Please download to get full document.

View again

All materials on our website are shared by users. If you have any questions about copyright issues, please report us to resolve them. We are always happy to assist you.
 37
 
  pf
Share
Transcript
  151 Practica Farmaceutic ă  – Vol. 4, Nr. 3-4, An 2011 2 OPTIMIZAREA FORMULÅRII UNOR SUPOZITOARE VAGINALE CU CLOTRIMAZOL Optimization formulation of clotrimazole vaginal suppositories  Dr. Laura Vica  ş  Facultatea de Medicinå  ş i Farmacie, Universitatea din Oradea REZUMAT Clotrimazolul este un derivat de imidazol u  lizat frecvent ca an  fungic cu spectru larg de ac ţ iune, cu o bun ă  ac  vitate an  mico  c ă  la nivelul mucoasei vaginale. Obiec  vul urm ă rit în realizarea lucr ă rii a fost efectuarea unui studiu în vederea op  miz ă rii formulei de preparare a supozitoarelor vaginale luând spre studiu ca excipien ţ i – untul de cacao, massa estarinum, polie  lenglicolii ş i Suppoweiss. Am urm ă rit dup ă  realizarea prepar ă rii supozitoarelor vaginale, evaluarea calita  v ă  a produsului farmaceu  c conform prevederilor normelor de calitate în vigoare ş i a Farmacopeei Române edi ţ ia a X a. Prin studiul efectuat am putut furniza formule farmaceu  ce cu aplicare la nivelul mucoasei vaginale cu bune propriet ăţ i farmaceu  ce, farmacologice ş i farmacocine  ce. Cuvinte cheie: clotrimazol, Suppoweiss, supozitoare vaginale, control calitate ABSTRACT Imidazole deriva  ve clotrimazole is commonly used as broad-spectrum an  fungal ac  on, with good an  fungal ac  vity in the vaginal mucosa. The objec  ve in carrying out the work was a study to op  mize the prepara  on formula taking vaginal suppository to study the ingredients – cocoa bu  er, Massa estarinum, polie  lenglicolii and Suppoweiss. I followed a  er the prepara  on of vaginal suppositories, pharmaceu  cal product quality evalua  on according to quality standards in force and the Romanian Pharmacopoeia X edi  on. Through the study we could provide pharmaceu  cal formula  ons with applica  on to the vaginal mucosa with good pharmaceu  cal proper  es, pharmacology and pharmacokine  cs. Key words:  clotrimazol, Suppoweiss, supozitoare vaginale, control calitate  Adresa de coresponden ţă :Dr. Laura Vica ş , Facultatea de Medicin ă   ş i Farmacie, Universitatea din Oradea, Str. N. Jiga, Nr. 29, Oradeae-mail: lvicas@uoradea.ro IN TR OD UCERE Cercet ă rile noastre au urm ă rit realizarea mai multor formule de supozitoare în care s-a incorporat clotrimazolul ca ş i substan ţă  activ ă . În mod tradi- ţ ional, micozele sunt infec ţ ii antifungice super  fi ciale sau sistemice. Deriva ţ ii de imidazol din grupul c ă rora face parte ş i clotrimazolul se utilizeaz ă  atât toic, cât ş i sistemic. Spectrul s ă u larg de activitate fungicid ă , posibilitatea utiliz ă rii lui pentru tratament local, ne-au determinat s ă  realiz ă m o formul ă  îmbu-n ă t ăţ it ă  a supozitoarelor cu aplicare vaginal ă   ş i care s ă  determine o bun ă  biodisponiblitate a substan ţ ei active. În acest sens, în studiul efectuat dup ă  stabi-lirea formulei optime de preparare a supozitoarelor, am urm ă rit îndeplinirea exigen ţ elor de calitate prin determinarea temperaturii de fuziune, a caracteris-ticilor reologice, timpul de dezegregare, precum ş i studiul difuziunii substan ţ ei active din preparate.  152 Practica Farmaceutic ă  – Vol. 4, Nr. 3-4, An 2011 M ATERIA L Ş I   MET OD   D E  P RE P ARARE Supozitoarele s-au ob ţ inut prin metoda de topire ş i turnare. Substan ţ ele active sunt imcorporate prin suspendare. Am realizat patru formule de preparare a supozitoarelor vaginale, iar ca substan ţă  activ ă  am luat în studiu clotrimazolul ca antimicotic, derivat de imidazol, cu spectru larg fungicid. Formulele de  preparare ale supozitoarelor sunt redate în tabelul 1, fi ind incluse atât concentra ţ ia în substan ţă  ac tiv ă , cât ş i raportul de excipien ţ i necesari pentru pre  pa-rare.Supozitoarele s-au ob ţ inut prin metoda de topire ş i turnare. Substan ţ ele active sunt incorporate prin suspendare. Pentru realizarea obiectivului lucr  ă rii, ca exci- pien ţ i în formularea supozitoarelor am folosit atât vehicule care prezint ă  caracteristici lipo fi le, cât ş i hi dro fi le. Astfel, pentru formula I am utilizat massa estarinum, la formula II – untul de cacao, la formula III – amestecul de polietilenglicoli, iar formula IV – Suppoweiss, sortul D.Untul de cacao este un excipient lipo fi l având în compozi ţ ie trigliceride mixte, oleo-palmito-stearice cu punct de fuziune 30-35ºC. Este nereactiv ş i com- patibil cu majoritatea substan ţ elor medicamen toase. Se preteaz ă  la prepararea prin toate metode -le. Buna toleran ţă  precum ş i o stabilitate bun ă  repre zint ă  avantaje care trebuie luate în considerare la alegerea excipientului. Exist ă   ş i o serie de inconveniente în utilizarea un tului ce cacao: se tope ş te la temperaturi relativ re duse fa ţă  de temperatura corpului, are slab ă  capa-citate de încorporare a apei, existen ţ a mai multor modi fi c ă ri cristaline va determina varia ţ ii majore  pentru difuziune. Din acest motiv, pentru a corija  punctul de fuziune, am ad ă ugat în formula II – cear  ă  de albine.Excipien ţ ii hidrosolubili, polietilenglicoli (ames-tec 400:4000) datorit ă  solubilit ăţ ii în ap ă  pun în contact direct substan ţ a activ ă  cu mucoasa asigurând o resorb ţ ie bun ă  a moleculelor active terapeutic. Prezint ă  toleran ţă   fi ziologic ă  bun ă , dar pot produce senza ţ ii de arsur  ă  datorit ă  c ă rora are loc o eventual ă  eliminare re fl ex ă  a supozitoarelor. Polietilenglicolii au punct de fuziune ridicat (50-60), dar sunt solu  bili în secre ţ iile mucoasei rectale. În amestecul de  polietilenglicoli fl uidi fi cat pe baie de ap ă  am dis- persat prin suspendare clotrimazolul ş i apoi am in-corporat acidul lactic. În formula IV am folosit ca excipient în pre  pa-rarea supozitoarelor vaginale baz ă  Suppoweiss, o baz ă  lipo fi l ă , de diferite tipuri prezentând carac teristici diferite de la un sort la altul. În formula de fa ţă  am folosit sortul D cu punct de topire de 40-42°C, in-dicele hidroxil 15-25; indicele de saponi fi  care de 225-245 ş i un indice de aciditate de 0,2.   În baza de supozitor fl uidi fi cat ă  pe baie de ap ă  am in corporat  prin suspendare clotrimazolul ş i acidul lactic. CON TR OL U L CA L IT  II   SU PO ZIT O ARE LO R Veri fi carea calit ăţ ii supozitoarelor se efectueaz ă  conform normelor prev ă zute de Farmacopeea Ro-mân ă , edi ţ ia a X-a, ş i a condi ţ iilor de calitate impuse de Farmacopeea European ă  edi ţ ia 7.1. Pentru aprecierea calit ăţ ii supozitoarelor pre  pa-rate am urm ă rit: determinarea aspectului, a varia- ţ iilor în greutate, rezisten ţ a mecanic ă , timpul de de-zagregare, temperatura de fuziune, determinarea vâscozit ăţ ii. D eterminarea aspectului Conform FR X, supozitoarele trebuie s ă  aib ă  as- pect omogen ş i s ă - ş i p ă streze forma ş i consisten ţ a la temperatura camerei. În sec ţ iune longitudinal ă , exa-minate cu lupa (4.5 x) nu trebuie s ă  prezinte aglo-mer  ă ri de particule, cristale sau bule de aer.Supozitoarele preparate au aspect omogen în sec ţ iune, sunt de culoare alb-g ă lbuie ş i au miros ca-racteristic componentelor. Tabelul 1. Formule de supozitoare cu clotrimazol  C O M PON E N TEF O RMU L A I(g) F O RMU L A II(g)F O RMU L A III(g) F O RMU L A IV(g) CLOTRIMAZOL0,20,20,20,2Acidum lac  cum 0,10,10,10,1Masa Estarinum q.s.ad3,00– – –Cear ă  – 0,5– – Bu  r Cacao q.s.ad –3,00– – PEG 400:4000 (1:1) q.s.ad –– 3,00– SUPOWEISS q.s.ad –– –3,00  153 Practica Farmaceutic ă  – Vol. 4, Nr. 3-4, An 2011 Varia ţ ii în greutate Am luat ş i am cânt ă rit 20 de supozitoare, deter-minând masa medie. În acest sens supozitoarele le-am cân t ă rit individual. Fa ţă  de masa medie calculat ă , mas ă  individual ă  poate s ă  prezinte abateri de ± 7%.Supozitoarele preparate prezint ă  abateri ale va-ria ţ iei în greutate corespunz ă toare. D eterminarea temperaturii de fuziune a masei de supozitoare Pentru determinarea punctului de fuziune as-cendent am utilizat capilare de sticl ă  cu diametrul de 2 mm ş i cu lungime de 10 cm. Prin imersarea unei extremit ăţ i în masa topit ă  se recolteaz ă  în fi ecare capilar o prob ă  de 1 cm pe care l-am l ă sat s ă  se soli-di fi ce la temperatura camerei, 22°C.Pentru fi ecare formul ă  de supozitoare am folosit 6 capilare, dintre care trei au fost men ţ inute la tem- peratura ambiant ă  (22°C) timp de o s ă  pt ă mân ă  îna in-te de determinarea punctului de fuziune ş i trei au fost  p ă strate la temperatura de 30ºC timp de o s ă  pt ă  mân ă   pentru a realiza studiul îmb ă trânirii arti fi ciale. Pentru determinarea punctului de topire ascendent, capilarele au fost fi xate de tija unui termometru. Pen tru probele care con ţ ineau excipient liposolubil capilarele au fost imersate într-un pahar cu 500 ml ap ă  dispus pe placa termic ă  a unui agitator magnetic prev ă zut cu un sistem de reglare a temperaturii de înc ă lzire. În cazul probelor cu excipient pe baz ă  de PEG-uri, apa a fost înlocuit ă  cu ulei de fl oarea soarelui. Rezultatele ob ţ inute sunt redate în tabelul 2. Tabelul 2. Determinarea temperaturii de fuziune Formula P unct de topire (°C)Timp de dizolvare (s) I36–II34,5–III45,5785IV45–  Rezultate ş i discu  ţ  ii (tabelul 2) În privin ţ a comport ă rii la topire se constat ă  c ă  supozitoarele cu excipien ţ i liposolubili au puncte de topire cuprinse între 34,5-36ºC. În cazul utili z ă -rii polietilenglicolilor ca excipien ţ i pentru supozi-toare, punctele de topire sunt mai mari, având valori de aproximativ 45-46ºC (valori ce nu corespund tem- peraturii rectale). Aceste supozitoare prezint ă  îns ă  timp de dizolvare de aproximativ 13 minute, ceea ce are importan ţă  în eliberarea substan ţ ei active în lu menul rectal într-un timp corespunz ă tor. D eterminarea caracteris t cilor reologice ale supozitoarelor S-au utilizat vâscozimetrul Rheotest RV12 cuplat cu înregistrator de la calculator.Curbele reologice au fost determinate pe mas ă  la temperatur  ă  constant ă  de 37ºC ş i ele includ un in-terval pentru gradientul vitezei de forfecare pân ă  la 700s ˉ ¹ într-un interval de timp de 5 minute. Pentru fi ecare formul ă  de supozitoare care con- ţ inea excipient lipo fi l, curba reologic ă  a fost ob ţ i-nut ă  pe o prob ă  constituit ă  din 6 supozitoare alese aleator.Înainte de determinare, proba a fost men ţ inut ă  timp de 20 de ore la 37ºC, temperatura fi ind reglat ă  cu aju torul termostatului. Determinarea a fost f  ă cut ă  în felul urm ă tor:  pentru supozitoarele men ţ inute la temperatura  – ambiant ă  (22°C) timp de o s ă  pt ă mân ă ; pentru supozitoare supuse testului de îmb ă - – trâ nire arti fi cial ă .În cazul supozitoarelor cu excipient polietilen-glicol, care în mediul rectal cedeaz ă  substan ţ a activ ă  ca urmare a dizolv ă rilor în secre ţ ia apoas ă  a supozi-toarelor ob ţ inute, am urm ă rit cedarea clotrimazolului ca urmare a dizolv ă rilor supozitoarelor ob ţ inute în 5 ml ap ă  pentru un supozitor. Rezultatele ob ţ inute sunt trecute în tabelul 3.  Tabelul 3. Determinarea caracteris t  cilor reologice la 37ºC  Formula Vâscozitatea (mPs) Timp D up ă  preparare (12h) Îmb ă trânite ar t fi cial (7 zile) 123123I33.53535.532.53233II37.53736.83736.837.1III36.63736.241.241.541.4IV38.238.538.742.54343.4  Rezultate ş i discu  ţ  ii (tabelul 3) Valorile ob ţ inute demonstreaz ă  c ă  datorit ă  con- ţ inutului ridicat de substan ţă  activ ă , migrarea ei a suferit ini ţ ial o încetinire provocat ă  de vâscozitatea  produs ă  de masa supozitoarelor topite cu aceea ş i con centra ţ ie de substan ţă  activ ă  nedizolvat ă .Supozitoarele cu excipien ţ i liposolubili au pre-zentat o vâscozitate ini ţ ial ă  mai mare ca urmare a  prezen ţ ei principiului activ nedizolvat a fl at în stare de suspensie; abia dup ă  primele intervale de timp, vâs cozitatea s-a redus ca urmare a sediment ă rii par-ticulelor nedizolvate de substan ţ e active, în afara masei de supozitoare topite.Acela ş i lucru a avut loc ş i în cazul supozitoarelor  preparate cu amestecul de PEG. Datorit ă  unei can-tit ăţ i mai mari de substan ţă  activ ă  în suspensie, vâs-cozitatea ini ţ ial ă  la 37ºC a fost mai mare. Ca urmare a sediment ă rii substan ţ ei active a avut loc o reducere a vâscozit ăţ ii. Cantitatea mai mare de substan ţă  acti-v ă  în suspensie a indus propor  ţ ional o depunere mai rapid ă  a particulelor de substan ţă  activ ă  în afara ma sei topite, reducându-se ş i vâscozitatea.  154 Practica Farmaceutic ă  – Vol. 4, Nr. 3-4, An 2011 D eterminarea t mpului de dezagregare Am efectuat determin ă rile pentru timpul de de-za gregare al supozitoarelor în solu ţ ie de ser fi zio-logic, la 37ºC, utilizând tehnica speci fi cat ă  în FR X. Rezultatele sunt redate în tabelul 4.  Tabelul 4. Valorile t  mpului de dezagregare (minute) FormulaImediat dup ă  preparare D up ă  o conservare de o lun ă  la 2-8°C D up ă  o conservare de o lun ă  la 25°C I7913II81012III1832–IV173040    Rezultate ş i discu  ţ  ii (tabelul 4) Din interpretarea rezultatelor ob ţ inute reiese c ă  supozitoarele preparate de noi au un timp de de za-gregare corespunz ă tor asigurând o bun ă  cedare a sub stan ţ ei active la locul de aplicare. D eterminarea sarcinii la rupere Determin ă rile s-au efectuat utilizând aparatul ERWEKA tip Electrolab, la temperaturile de 20°C (±1ºC). Înainte de efectuarea determin ă rilor supo zi-toa rele le-am p ă strat timp de 24 ore la temperatura la care are loc determinarea.Sarcina ini ţ ial ă  este de 600 g. Dup ă  un minut se adaug ă  sarcin ă  de 200 g. Dac ă  supozitorul nu se deformeaz ă  se continu ă  ad ă ugarea de greut ăţ i ( fi e-care de 200 g), p ă strând intervalul de 1 minut dup ă   fi ecare atârnare pân ă  la ruperea supozitorului.Evaluarea determin ă rilor am urm ă rit-o luând în considerare datele din literatura de specialitate. Re-zultatele sunt redate în tabelul 5.  Tabelul 5. Determinarea sarcinii la rupere Formula Rezisten ţ a la rupere (media a 10 determin ă ri) I1.600II2.800III2.000IV2.200 Din analiza rezultatelor ob ţ inute putem aprecia c ă  supozitoarele realizate de noi au o rezisten ţă  la ru-  pere corespunz ă toare, lucru care le asigur  ă  p ă s tra rea integrit ăţ ii la preparare, cât ş i pe parcursul conser-v ă rii. Studiul difuziunii substan ţ ei ac t ve din supozitoare prin membrana ar t fi cial ă În repetate rânduri s-a demonstrat c ă  disponi  bi li-tatea unei substan ţ e active din supozitoare ar fi  con-di ţ ionat ă  de tipul de excipiente care determin ă  eli- be rarea acesteia. Un alt aspect cunoscut este faptul c ă  tipul ş i caracteristicile substan ţ ei active in fl uen- ţ eaz ă  de asemenea disponibilitatea.În afara parametrilor men ţ iona ţ i, dispo nibilitatea substan ţ ei active mai poate fi  in fl uen ţ at ă  de durata de timp care s-a scurs de la prepararea su  pozitoarelor. Odat ă  cu trecerea timpului ş i în func ţ ie de varia ţ ia condi ţ iilor termice din timpul perioadei de stocare, excipientul poate suferi modi fi c ă ri care sunt de a ş a natur  ă  încât provoac ă  modi fi c ă ri ale tem  peraturii ş i vitezei de topire. În consecin ţă  va induce varia ţ ii ale vâscozit ăţ ii supozitoarelor la temperatura corpului. Viteza cu care are loc cedarea substan ţ ei ac tive, deci disponibilitatea ei pentru absorb ţ ie, este mai mult sau mai pu ţ in compromis ă .Studiul in fl uen ţ ei parametrilor mai sus men ţ iona ţ i (caracteristicile substan ţ ei active, tipul excipientu-lui, îmb ă trânirea supozitoarelor) asupra vitezei de ce dare a fost efectuat pentru fi ecare formul ă  de su - pozitoare preparat ă .Pentru toate formulele preparate în cadrul acestui obiectiv s-a utilizat o metod ă  de testare „in vitro”,  ba zat ă  pe procesul de difuziune, printr-o membran ă  de dializ ă , iar substan ţ a activ ă  cedat ă  a fost iden ti- fi cat ă  prin metoda spectrofotometric ă  în UV, la o lungime de und ă  de 261 nm.Ca model experimental am confec ţ ionat o mem- bran ă  de dializ ă , în care se introduc 5 ml tampon fos-fat cu pH= 4,5 (pH-ul lichidului din vagin) cufundat într-o solu ţ ie exterioar  ă  cu pH= 7,4 (asem ă n ă toare se ru lui sanguin).Solu ţ ia prelevat ă  a fost înlocuit ă  de fi ecare dat ă  cu o cantitate egal ă  de solvent pur. Rezultatele ob ţ i-nute au fost trecute în tabelul num ă rul 6.Pe baza datelor ob ţ inute au fost trasate curbele de cedare a substan ţ elor active din supozitoarele cu  baze diferite.Eliberarea substan ţ ei active din supozitoare este condi ţ ionat ă  de cantitatea de substan ţă  activ ă  con ţ i-nu t ă  pe supozitor. Tabelul 6. Difuziunea substan ţ  elor ac  t  ve FormulaSubstan ţ a ac t v ă TIM P U L  (minute)51015202530354045 IClotrimazol %1020,9303848,550462510,5IIClotrimazol %10,52028,5324553462610IIIClotrimazol %1016,528364838261610,5IVClotrimazol %10,520,830,5404851463220  În cazul utiliz ă rii polietilenglicolilor ca excipien ţ i  pentru supozitoare, cedarea substan ţ ei active nu
Related Search
Similar documents
View more
We Need Your Support
Thank you for visiting our website and your interest in our free products and services. We are nonprofit website to share and download documents. To the running of this website, we need your help to support us.

Thanks to everyone for your continued support.

No, Thanks
SAVE OUR EARTH

We need your sign to support Project to invent "SMART AND CONTROLLABLE REFLECTIVE BALLOONS" to cover the Sun and Save Our Earth.

More details...

Sign Now!

We are very appreciated for your Prompt Action!

x