Meningitis tuberculosa en niños: una revisión de aspectos clínicos, de laboratorio, epidemiológicos y terapéuticos y de la utilidad de la vacunación con BCG

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  RESUMEN La tuberculosis meníngea (MTB) es la enfermedad tuberculosa extrapulmonar más frecuente en los países del tercer mundo, incluida Colombia, y tiene tasas altas de morbilidad y mortalidad. En este artículo se presenta una revisión de la
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  250 IATREIA / VOL 23/No. 3/ SEPTIEMBRE/ 2010 1 Neurólogo, Neuropediatra y MSc en Epidemiología. Coordinador del Grupo de investigación PEDIACIENCIAS; Profesor titular, Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia, Medellín, Colombia. 2 Estudiante de la Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia, Grupo de investigación PEDIACIENCIAS, Monitor de investigación en Pediatría y Puericultura, Medellín, Colombia.Correspondencia: Juan Camilo Pérez; sanke30@hotmail.comRecibido: marzo 03 de 2009Aceptado: febrero 11 de 2010 RESUMEN La tuberculosis meníngea (MTB) es la enfermedad tuberculosa extrapulmonar más frecuente en lospaíses del tercer mundo, incluida Colombia, y tiene tasas altas de morbilidad y mortalidad. En esteartículo se presenta una revisión de la literatura sobre los siguientes aspectos de la enfermedad:clínicos, epidemiológicos, de laboratorio, tomográficos, terapéuticos y de prevención con la vacunaBCG. Palabras clave Mycobacterium tuberculosis, Tuberculosis meníngea, Vacuna BCG  SUMMARY  Tuberculous meningitis in children: a review of clinical, laboratory, epidemiological, and therapeutic aspects and of theusefulness of BCG vaccination Tuberculous meningitis is the most frequent extrapulmonary form of tuberculosis in underdevelopedcountries, among them Colombia. It is associated with high rates of morbidity and mortality. In thisarticle a review is presented of the following aspects of the disease: clinical, epidemiological,therapeutic, prophylactic by means of BCG vaccination, laboratory diagnosis, and tomographicfindings. Key words Meningeal tuberculosis, Mycobacterium tuberculosis, BCG vaccination EPIDEMIOLOGÍA La tuberculosis constituye un problema global de salud pública con mayor impacto en los paísesmenos industrializados; de manera especial, la meningitis tuberculosa (MTB) constituye entre 7% y Meningitis tuberculosa en niños: una revisión de aspectosclínicos, de laboratorio, epidemiológicos y terapéuticos y dela utilidad de la vacunación con BCG José William Cornejo Ochoa 1 , Juan Camilo Pérez Zuluaica 2  251 IATREIA / VOL 23/No. 3/ SEPTIEMBRE/ 2010 12% de todas las formas de tuberculosis, y a pesar de ladisponibilidad de fármacos efectivos se asocia a una tasade mortalidad hasta del 30% 1  y secuelas neurológicas enel 20% al 25% de los sobrevivientes; dichas secuelas estánasociadas principalmente con demora en el diagnósticoe incluyen déficit intelectual, trastornos psiquiátricos,alteraciones oculomotoras y visuales, convulsiones yhemiparesia o déficit motor. 1 La tuberculosis infantil representa entre 5% y 20% deltotal de casos de tuberculosis; este porcentaje supera el15% en los países pobres, con condiciones socioeconó-micas precarias, lo que facilita una transmisión activa dela infección en la comunidad. La tuberculosis infantil ge-neralmente representa un contagio reciente y es un in-dicador de la capacidad deficiente para detectar y tratarlos casos índice, que generalmente corresponden a adul-tos y, por otro lado, a las bajas coberturas de vacunacióncon BCG. 2 Las reformas de carácter neoliberal en los sistemas desalud en el mundo han tenido impacto negativo en elcontrol de la tuberculosis. En Colombia, desde eladvenimiento de la Ley 100 de 1993 que introdujointermediarios financieros en el sistema y debilitó el papeldel Estado, se produjeron los siguientes efectos:disminución de la tasa de vacunación con BCG,disminución en la búsqueda de casos y contactos, bajastasas de curación e incremento de los casos perdidos enel seguimiento; todo ello afecta principalmente a lapoblación más pobre. 3 En las etapas tempranas de la MTB las manifestacionesclínicas son inespecíficas, lo que dificulta el diagnóstico,por lo que habitualmente este se hace cuando lospacientes se encuentran en las fases más tardías y yahay déficit neurológico o coma, lo que ensombrece elpronóstico. 4 ASPECTOS CLÍNICOS Y CRITERIOS DIAGNÓSTICOS En la fase prodrómica o estadio 1 se observan, duranteuna a tres semanas, alteraciones de carácter inespecíficocomo pérdida de peso, anorexia, febrícula y disminucióndel rendimiento académico. En el estadio 2, lasintomatología se hace más florida con fiebre, cefalea, vómito, agitación psicomotora y hallazgos en el examenneurológico como abombamiento de la fontanela,deterioro del estado de conciencia, convulsiones,afectación de los pares craneanos III, IV, VI y VII y déficitmotor focal.En la fase avanzada o estadio 3 el nivel de conciencia sealtera en forma progresiva desde somnolencia, confusión y estupor hasta coma, síntomas autonómicos, rigidez dedescerebración y finalmente la muerte.En 50-90% de los niños con MTB se encuentra elantecedente de contacto con un paciente tuberculoso.Este rango de frecuencia se relaciona con la edad de lospacientes; cuanto más pequeños, mayor es la posibilidadde detectar el contacto bacilífero porque generalmentees intradomiciliario; esta posibilidad disminuye con el pasodel tiempo porque los niños pueden adquirir latuberculosis en sus comunidades. Otra variable queinterviene es la capacidad de los sistemas de salud parahacer el estudio epidemiológico de los contactos. 5,6 En una serie de 35 niños con meningoencefalitistuberculosa en el Hospital Universitario San Vicente dePaúl (HUSVP), de Medellín, durante el período 1997-2004,se encontraron los siguientes datos: edad promedio: 44meses, con rango entre 2 meses y 13 años; tasa decontacto con pacientes sintomáticos respiratorios: 82,9%;tasa de tuberculosis confirmada en dichos contactos:28,6%; 54% de los pacientes estaban desnutridos, sinespecificar el grado y 60% procedían de zonas rurales.En el momento del ingreso se hallaron las siguientesmanifestaciones clínicas con sus respectivas frecuencias y duraciones promedio (DP): cefalea: 68% (DP: 13 días,DE ± 4,46); fiebre: 88,6% (DP: 17 días); náuseas y vómito:68,9% (DP: 21 días); apatía y comportamiento irritable:93,4% (DP: 10 días); alteración del estado de conciencia:80%. Los signos neurológicos hallados con mayorfrecuencia en la evaluación de ingreso fueron: alteraciónde la conciencia: 94,3%; signos meníngeos: 77,1%; fiebre:65,7%; hemiparesia: 60%. 7 En un estudio que incluyó 332 niños con MTB y notuberculosa, en el cual se analizaron 30 variables clínicas y de laboratorio, se encontró, en el análisis univariado yde regresión logística múltiple, que cinco de esas variableseran predictivas en forma independiente de MTB: estadoprodrómico de 7 días o más, atrofia óptica, déficitneurológico focal, movimientos anormales y menos de50% de leucocitos polimorfonucleares (PMN) en el LCR.Cuando se validaron estas variables en otra serie depacientes se encontró que la presencia de al menos unade ellas tenía una sensibilidad de 98,4% y si estabanpresentes tres o más, la especificidad era de 98,3%. 8  252 IATREIA / VOL 23/No. 3/ SEPTIEMBRE/ 2010 BCG Los intentos de controlar la infección por  Mycobacteriumtuberculosis   se iniciaron poco después de la descripciónpor Robert Koch del bacilo a finales del siglo XIX, perofue la introducción de la vacuna viva atenuada de AlbertCalmette y Camille Guerin la que dominó la siguientecenturia en la lucha contra la TB; esta vacuna se obtuvopasando seriadamente el Mycobacterium bovis   porcultivos biliados, para lograr un crecimiento de bacilossueltos que fueran útiles en pruebas serológicas; en 1921lograron obtener una cepa de bacilos atenuados capazde conferir inmunidad. El 29 de junio de 1924 se presentóla primera comunicación oficial sobre el BCG en la Academia de Medicina de París y desde entonces las vacunaciones se sucedieron con rapidez. Sin embargo,ha existido siempre controversia sobre su utilidad porquela eficacia protectora en diferentes estudios ha variadoentre 0 y 80%. 9  No obstante, un metanálisis de eficaciadel BCG muestra una protección de 65-85% para lasformas diseminadas, la miliar y la meníngea, que son lasmás graves de la enfermedad tuberculosa y 50% para laenfermedad pulmonar.Se ha señalado que los niños vacunados presentan unarespuesta inmune celular más efectiva cuando se loscompara con niños no vacunados expuestos a infeccióntuberculosa natural, con menor número decomplicaciones hematógenas como TB miliar y MTB. Ladiscrepancia en la eficacia de la vacunación con BCG seha explicado por diferencias en las cepas para producirla vacuna, factores genéticos y ambientales, y otrascaracterísticas como una alta carga infecciosa recibidadel contacto, desnutrición o deficiencia de la inmunidad,que participan en la producción de la enfermedadtuberculosa.En un estudio de 150 niños -54 vacunados y 96 no vacunados- se compararon diferentes variables clínicas,sociodemográficas, de laboratorio y de resultados finales;se halló que los vacunados tenían menor alteración de laconciencia (OR: 2,2; IC: 1,1-6,2), déficit neurológico focal(OR: 2,6; IC: 1,1-6,0), mayor promedio en la escala deGlasgow (p = 0,01) y en la celularidad del LCR (p = 0,019).Hubo menos secuelas a corto plazo en los niños vacunados(p = 0,018). 10 Un metanálisis hecho en 1993 encontró un efectoprotector de 86% de la vacunación BCG (IC 95%: 65-95)contra TB miliar y MTB en ensayos clínicos controlados ycon asignación aleatoria; el correspondiente resultadoen estudios de casos y controles fue de 75% (IC 95%: 61-84). 11  En un metanálisis de 13 estudios para evaluar larelación costo-efectividad y la eficacia de la vacunacióncon BCG en los primeros días de vida, la reducción relativadel riesgo (RRR) fue de 73% (IC 95%: 67-79) para prevenirla tuberculosis miliar; y en otro metanálisis de 5 estudiosla RRR fue de 77% (IC 95%: 58-87) para la prevención de laMTB.El costo promedio de la vacunación para prevenir uncaso de tuberculosis grave (TM + MTB) fue 6.212 dólares(IC 95%: 4.530-8.217), pero varió según las distintas áreasgeográficas. 12 En otro metanálisis llevado a cabo en 1995 se encontróun efecto protector global de la vacunación de 0,74 (IC95%: 0,62-0,83) contra casos de tuberculosis cuando secalculó a partir de cuatro ensayos clínicos controlados ycon asignación aleatoria (ECAC), y de 0,52 (IC 95%: 0,38-0,64) cuando el cálculo se hizo con base en estudios decasos y controles. En cuanto a la mortalidad, el efectoprotector fue de 0,65 (IC 95%: 0,12-0,86) y para lameningitis, de 0,64 (IC 95%: 0,58-0,88); los autoressugirieron que la duración del efecto protector puedeser por 10 años. 13  Un mejor análisis de los parámetrossociodemográficos y del estado nutricional y unseguimiento más prolongado después del alta hubieranaumentado la calidad del estudio. 14  De otro lado, en unseguimiento durante 50 años de indígenas americanos yde Alaska que participaron en un ensayo clínico conasignación aleatoria (ECA) para estudiar la efectividaddel BCG se encontró que era del 52% (IC 95%: 27-69) y seconcluyó que la eficacia puede persistir por 50 añosdespués de una sola aplicación, en contraste con loafirmado por Colditz y colaboradores. 13,15 Un estudio de escolares en Beijing concluyó que laprevalencia de MTB no se incrementó a pesar de habersuspendido la vacunación con BCG, y que su merma serelacionó con el desarrollo de programas de control dela TB. 16 En un estudio prospectivo en Turquía, basado en lacomunidad, de 979 niños expuestos a adultos bacilíferosse encontró, en el análisis multivariado, que la edad, laintensidad de la exposición y la ausencia de cicatriz deBCG eran factores de riesgo independientes para  253 IATREIA / VOL 23/No. 3/ SEPTIEMBRE/ 2010 infección tuberculosa. 17  Las estrategias centrales en elcontrol de la TB han sido la identificación y el tratamientosupervisado de los casos activos; las conclusiones de esteestudio suministran argumentos a favor de las propuestas y políticas de vacunación masiva. ASPECTOS IMAGINOLÓGICOS En 44 de 50 niños con edad promedio de 22 meses aquienes se les practicó tomografía axial computarizada(TAC) simple de cráneo, se encontró realce basal quesugería aracnoiditis; en 3 de los 6 pacientes sin estehallazgo, la TAC con medio de contraste hecha en elseguimiento evidenció aracnoiditis basal. En 29 se observóhidrocefalia en diversos momentos de la evolución y querequería tratamiento quirúrgico. Se encontraron infartoscerebrales en 39 pacientes, la mayoría de ellos en laevaluación inicial; 24 de ellos (61,5%) mostraron nuevosinfartos en los estudios tomográficos de control. En 34 delos 50 pacientes se observó la tríada de aracnoiditis porrealce basal, hidrocefalia e infartos, 18  que sugierefuertemente el diagnóstico de MTB. 19,20 La hidrocefalia es usualmente de tipo comunicante,debida a bloqueo de las cisternas basales por el procesoinflamatorio. 21  Con menor frecuencia es de tipoobstructivo por efectos de tuberculomas o ependimitisgranulomatosa sobre la circulación del LCR. 22 En un estudio para evaluar la utilidad de la TAC cerebralcon medio de contraste en pacientes con MTB,corroborada por cultivo, se encontró que la sensibilidadera de 89% para la aracnoiditis basal, de 68% para lahidrocefalia y de 62% para los infartos. La observaciónde un aumento de la densidad basal sin administrar mediode contraste tuvo una especificidad del 100%; al utilizarmedio de contraste la especificidad fue como sigue: 94%para la aracnoiditis basal, 74% para la hidrocefalia y 77%para los infartos. La combinación de hidrocefalia, infartos y realce basal tiene una especificidad igual a la de ladensidad basal precontraste pero la sensibilidad es solodel 41%. 23 La aracnoiditis basal con o sin hidrocefalia es muysugestiva de MTB pero no es la única enfermedad que lapuede producir; en efecto: la neuroinfección por hongos y la poliarteritis nodosa también pueden causar estasalteraciones. DIAGNÓSTICO DE LABORATORIOCitoquímico de LCR En adultos con MTB se ha descrito la persistencia depleocitosis (más de 5 células/  μ L) en el 62% de pacienteshasta 9 meses después del inicio del tratamiento, al igualque proteinorraquia (más de 40 mg por dL) en un 6%. Lamortalidad es mayor en los pacientes con elevación dellactato en el LCR, hipoglucorraquia y bajo recuento deleucocitos en la primera semana de tratamiento. 24  Enotro estudio hecho en población pediátrica se encontróque el 36% de los pacientes con MTB presentaban, desdeel comienzo de la enfermedad, pleocitosis y predominiode polimorfonucleares (mayor del 50%). 8  Esta forma depresentación es inusitada y puede inducir al clínico asospechar meningitis piógena en vez de MTB.El LCR de los pacientes con MTB muestra con frecuenciapleocitosis con predominio de linfocitos; este cambio lohan descrito diferentes autores con valores promedioque siempre están por encima de 100 leucocitos/  μ L. 25,26 Lospacientes con MTB generalmente cursan conhipoglucorraquia (menor de 40 mg/dL). 25-27 Existe con-senso entre diferentes autores sobre la presencia dehiperproteinorraquia, con valores promedio usualmen-te por encima de 100 mg/dL.  25-27 La concentración delactacto está aumentada en el LCR (por encima de 19mg/dL), pero este parámetro es inespecífico para el diag-nóstico de MTB porque se puede incrementar en menin-gitis por otros patógenos bacterianos e incluso por hon-gos. 28,29 Cultivo del LCR El diagnóstico microbiológico por cultivo en niños espositivo en menos del 10% de los casos y el crecimientoen el medio de cultivo tradicional de Lowenstein Jenssen(LJ) tarda más de 2 semanas. En un estudio de 30 pacientescon edad promedio de 40 años y diagnóstico confirmadode MTB, el 94% tenían anormal el citoquímico del LCR;además se encontró un mayor número de aislamientosde micobacterias en los pacientes con presencia deneutrófilos y proteínas elevadas en el citoquímico delLCR. 25 En 256 muestras de LCR se utilizaron simultáneamenteun método de cultivo automatizado (BACTEC) y el mediode Lowenstein Jenssen; la positividad fue de 92,6% (237muestras) en el BACTEC y de 39,5% (101 muestras) en el  254 IATREIA / VOL 23/No. 3/ SEPTIEMBRE/ 2010 medio LJ. En 82 muestras (32%) hubo crecimiento enambos medios.  30 El BACTEC emplea un medio que contiene ácido palmíticomarcado con carbono 14, lo que mejora la tasa deaislamientos y disminuye el tiempo requerido paradetectar el crecimiento. 31,32 Adenosina deaminasa (ADA) Se evaluó la medición simultánea de ADA en LCR y plas-ma en niños con MTB comparados con pacientes conmeningitis aséptica o meningitis bacteriana, o sin menin-gitis; se hallaron valores promedio significativamentemás altos en los pacientes con MTB (0,24 UI/L y 12,61 U/L) y meningitis bacteriana (0,59 UI/L y 15,43 UI/L), que enlos pacientes con meningitis aséptica y sin meningitis (0,06UI/L y menos de 2 UI/L). Esta prueba puede ser útil paradiferenciar MTB de meningitis aséptica, pero no ofrecemayores ventajas sobre los criterios tradicionales de es-tudio citoquímico del LCR.  33  Otros autores han informa-do una baja sensibilidad de esta prueba debido al incre-mento de la enzima en otras enfermedades comolinfomas, neurobrucelosis, citomegalovirus, sífilis y me-ningitis por criptococo.  34,35 En un estudio que incluyó a 27 sujetos con MTB, 19 conencefalitis y 10 controles, se encontró un promedio de ADA significativamente más elevado en pacientes conMTB (p < 0,001), cuando se utilizó un valor de corte de 5UI/L o más. Se encontraron sensibilidad y especificidadde 89% y 92%, respectivamente, en cualquier etapa de laenfermedad.  36  Los respectivos datos en niños de Indiafueron 73% y 71%. 37 En estos estudios, el nivel de ADA tuvo una correlación significativa con mayor número decélulas, porcentaje de linfocitos y concentración deproteínas.  36  Algunos autores han utilizado esta prueba como factorpronóstico de la evolución. En una cohorte de 26 niñoscon MTB los valores promedio de ADA fueronsignificativamente mayores en los que tenían malaevolución neurológica (11,3 U/L; DS ± 2,7), comparadoscon los que evolucionaban favorablemente (7,1 U/L; DS± 3,2) (p < 0,0001). En dicho estudio no se encontróasociación entre el daño neurológico y la edad, el sexo ylos parámetros del LCR como celularidad, proteínas,glucosa y DHL.  37 Detección de antígenos y anticuerpos en MT Se evaluó por el método ELISA la detección del antígenoserina proteasa de 31KDa (M.tb ES-31) del Mycobacteriumtuberculosis   y de sus anticuerpos IgG, en suero y LCR, en65 niños con neurotuberculosis o cuadros que la simula-ban (meningitis piógena, malaria cerebral, neurocisti-cercosis, encefalitis viral). Los porcentajes de detecciónfueron como sigue: el anticuerpo en 85% de los casos enLCR y en 80% en suero, y el antígeno en 90% de los casosen LCR y en 80% en suero.  38  En otro estudio, empleandoELISA para demostrar anticuerpos IgG contra el antígenoproteico 30KDa en pacientes con MTB, se encontraronsensibilidad y especificidad de 80% y 91%, respectivamen-te; con la proteína de filtrado de cultivos, los respectivosdatos fueron 85% y 94%. 39  Cuando se empleó la deteccióndel antígeno A60 en LCR y suero se obtuvo una sensibili-dad del 79,2%.Se estudió por ELISA la presencia de anticuerpos en LCRcontra los antígenos de  M. tuberculosis   usando seisproteínas antigénicas (ESAT-6, 14KDa, 19KDa, MPT-64,MPT-63, 38KDa) en 442 pacientes con MTB y 102 controles;el resultado fue positivo en 87% de los pacientes con MTBclínica y cultivo negativo, en 72% de los que tenían cultivopositivo y en 65% de los pacientes con diagnóstico deMTB durante la autopsia. En contraste, ninguno de los102 controles de LCR presentó reacción con los seisantígenos evaluados.  40 La detección de anticuerpos en el suero de pacientescon MTB ha dado resultados variables que van desde27% hasta 100%; 41,42 por ello es limitada su utilidad en eldiagnóstico de MTB en la población pediátrica y no se larecomienda en forma rutinaria. Reacción en cadena de la polimerasa (PCR) Se ha usado ampliamente la   PCR en el diagnóstico deneurotuberculosis, tanto en LCR como en especímenesde biopsia; el resultado ha sido positivo en 50-70% de loscasos; en comparación, la tasa de aislamiento del Mycobacterium  en cultivos ha fluctuado entre 5-20%. 43,44 En un estudio prospectivo llevado a cabo en la India, queincluyó 677 muestras de LCR de pacientes con sospechade MTB, se corroboró el diagnóstico por aislamiento del Mycobacterium  en 137 casos. La PCR fue positiva en todoslos pacientes con diagnóstico comprobado y en 70% deaquellos con diagnóstico probable. La sensibilidad fue76,4%; la especificidad, 89,2%; el valor predictivo positivo(VPP), 94,7% y el valor predictivo negativo, (VPN), 59,9%.Se encontró que los pacientes con diagnóstico clínico de
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