Arq Neuropsiquiatr 2005;63(4):1104-1112 TRATAMENTO DA DOENÇA DE ALZHEIMER Recomendações e sugestões do Departamento Científico

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  Arq Neuropsiquiatr 2005;63(4):1104-1112 1 C o o rdenador do Setor de Neurologia Cognitiva e do Comportamento do Instituto de Neurologia Deolindo Couto da UniversidadeFederal do Rio de Janeiro RJ, Brasil INDC/UFRJ; 2 N e u rologista - Grupo de Neurologia Cognitiva e do Comportamento Faculdade deMedicina da Universidade de São Paulo e Departamento de Psicobiologia, Universidade Federal de São Paulo, São Paulo SP, Brasil(UNIFESP); 3 P rofessor Adjunto da UFRJ, Coordenador dos Ambulatórios de Demência - INDC/UFR; 4 Psiquiatra-Instituto de Psiquiatria-FMUSP; 5 C o o rdenador do Centro de Doença de Alzheimer (CDA/IPUB) - Instituto de Psiquiatria/UFRJ, Professor Adjunto da Faculdadede Ciências Médicas da Faculdade de Medicina da UERJ, Rio de Janeiro RJ Brasil; 6 C o o rdenador do Grupo de Neurologia doComportamento/CHMS-RPRecebido 18 Fevereiro 2005, recebido na forma final 3 Junho 2005. Aceito 12 Julho 2005. Dr. Eliasz Engelhardt - Avenida N.S. de Copacabana 749/708 - 22050-000 Rio de Janeiro RJ - Brasil. E-mail: eliasz@centroin.com.br  O Departamento Científico de Neurologia Cog-nitiva e do Envelhecimento da Academia Brasileirade Neurologia solicitou em 2003, a um grupo dep e s q u i s a d o res, a redação preliminar de temas re l a-cionados ao tratamento da doença de Alzheimer(DA) no Brasil, visando a elaboração de um Con-senso. Os relatórios foram apresentados na IV Reu-nião de Pesquisadores em Doença de Alzheimer eD e s o rdens Relacionadas (IVRPDA/2003), re a l i z a d ano Rio de Janeiro, em novembro de 2003, tendosido então designados os pesquisadores e especi-ficadas as regras gerais para essa tarefa.O objetivo do presente trabalho foi o de esta-belecer condutas padronizadas, normas, re c o m e n-dações ou sugestões para o tratamento da DA. Apesquisa da literatura incluiu consulta ao PubMede LILACS. A DA compreende compro m e t i m e n t ocognitivo, declínio funcional, sintomas de compor- TRATAMENTO DA DOENÇA DE ALZHEIMER Recomendações e sugestões do Departamento Científicode Neurologia Cognitiva e do Envelhecimento daAcademia Brasileira de Neurologia Eliasz Engelhardt  1  , Sonia M.T. Brucki   2  , José Luiz S. Cavalcanti  3  , Orestes V. Forlenza 4  , Jerson Laks 5   , Francisco A.C. Vale 6  e membros do Departamento de NeurologiaCognitiva e do Envelhecimento da Academia Brasileira de Neurologia RESUMO - As presentes recomendações e sugestões para o “Tratamento da Doença de Alzheimer” foramelaboradas por grupo de trabalho constituído por participantes da IV Reunião de Pesquisadores em Doençade Alzheimer e Desordens Relacionadas, patrocinada pelo Departamento Científico de Neurologia Cognitivae do Envelhecimento da Academia Brasileira de Neurologia. Compreendem tópicos sobre o tratamento far-macológico e não farmacológico do comprometimento cognitivo e declínio funcional, assim como dos sinto-mas de comportamento e psicológicos dessa doença demenciante. São utilizados diversos níveis de evid ê n c i a se de recomendações e sugestões para os diversos fármacos propostos, assim como para o tratamento nãofarmacológico, baseado em ampla revisão bibliográfica, nacional e internacional.PALAVRAS-CHAVE: Alzheimer, demência, tratamento. Treatment of Alzheimer’s Disease: recommendations and suggestions of the Scientific Depart m e n tof Cognitive Neurology and Aging of the Brazilian Academy of Neurology ABSTRACT - The present recommendations and suggestions on “Treatment of Alzheimer’s Disease” wereelaborated by a work group constituted by participants of the IV Meeting of Researchers on Alzheimer’s D i-sease and Related Disorders, sponsored by the Scientific Department of Cognitive Neurology and Agingof the Brazilian Academy of Neuro l o g y. They comprise topics on pharmacological and non-pharm a c o l o g i c a lt reatment of cognitive impairment and functional decline, as well as of behavioral and psychological symp-toms of this dementing disease. Several levels of evidence and of recommendations and suggestions a reused for the various proposed drugs, as well as for non-pharmacological treatment, underpinned by a widenational and international bibliographical review. KEY WORDS: Alzheimer, dementia, treatment.  Arq Neuropsiquiatr 2005;63(4)1105 tamento e psicológicos (SCPD) e manifestaçõesneurológicas. As estratégias terapêuticas abordadas na pre-sente proposta são voltadas para o compro m e t i-mento cognitivo e funcional, assim como para osSCPD. Essas estratégias podem ser divididas emf a rmacológicas e não farmacológicas, devendo-seatentar para a situação específica da intervençãop roposta quanto a aprovação pela Agência Nacio-nal de Vigilância Sanitária (ANVISA).As diversas intervenções farmacológicas e nãof a rmacológicas serão categorizadas de acordo comas Tabelas 1 e 2. TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DO COMPROMETIMENTO COGNITIVOA estratégia colinérgica Os inibidores das colinesterase As estratégias colinérgicas têm sido há muitop reconizadas para o tratamento da DA, porém so-mente com a introdução dos inibidores das colines-terases (IChEs) é que foi demonstrada eficácia com-p rovada, desde os estudos iniciais. Os efeitos dotratamento foram demonstrados para os diversosIChEs, indicando de modo consistente que essesf á rmacos são melhores que placebo de forma sig-nificativa. Entretanto, a doença apresenta pro-g ressão apesar do tratamento. Os diversos instru-mentos utilizados para verificar o desempenho dospacientes diante da medicação mostram benefícioem relação à cognição, função e comport a m e n t o ,verificado pelos médicos e pelos cuidadores, indi-cando que mesmo melhoras mensuráveis re d u z i d a spodem apresentar significado clínico. Os IChEs, atra-vés do aumento da oferta de acetilcolina (ACh), pa-recem também interferir nos processos básicos, compossível modificação do curso da doença 1 . O mercado brasileiro dispõe atualmente, licen-ciados pela ANVISA, quatro medicamentos comessas características: tacrina, rivastigmina, donepe-zil e galantamina. A t a c r i n a foi o primeiro IChE aprovado para tra-tamento da DA 2 . Apesar de sua eficácia, apenasp e rcentual baixo dos pacientes foi capaz de tolerardoses elevadas mais eficazes, devido sobretudo ah e p a t o t o x i c i d a d e 2 , 3 . É um inibidor reversível daacetilcolinesterase (AChE) e da butirilcolinesterase(BChE), de meia vida curta (2-4 hs). A dose inicialé 10 mg 4 vezes/dia, escalonado até 40 mg 4 ve-zes/dia, conforme a tolerância. Os novos IChEs tor-naram sua prescrição atualmente muito re s t r i t a .Os IChEs de segunda geração, donepezil, rivastig-mina e galantamina, são atualmente os mais utili-zados no tratamento da DA, estágios leve a mo-derado. Os trabalhos iniciais controlados demons-traram uma diferença fármaco-placebo significati-va conforme avaliado através de instrumentos pa-drão cognitivos e funcionais, com maior eficácia c o mas doses mais elevadas, embora com ônus de efei-tos adversos mais freqüentes. O d o n e p e z i l  é um inibidor reversível e seletivoda AChE, com meia-vida de aproximadamente 70horas. O tratamento é iniciado com 5 mg/dia, a u-mentando-se a dose para 10 mg/dia na depen-dência de tolerabilidade 4 - 6 . Utiliza o sistema citocro-mo P450, de modo que seu uso simultâneo comoutras fármacos que partilham do mesmo sistemaenzimático deve ser feito com cautela.A r i v a s t i g m i n a é um inibidor pseudo-irre v e r s í v e lda AChE e da BChE. A inibição simultânea da BChE,aumentada nos pacientes em fases mais avançadasda doença, é um fator que pode eventualmente p ro-longar o benefício do tratamento 7 . A meia vida é Tabela 1. Classificação da evidência 1 . ClasseDescrição - evidência fornecida por Ium ou mais ensaios clínicos bem desenhados, randomizados, controlados com placebo,inclusive revisões (meta-análises) de tais ensaiosIIestudos de observação bem desenhadoscom controles (p.ex., estudos do tipo decasos-controle e de coortes)IIIopiniões de especialistas, série de casos, relato de casos e estudos com controles históricos Tabela 2. Níveis de recomendações 1 . RecomendaçãoDescriçãopadrãoreflete alto grau de certeza clínica(geralmente requer evidência deClasse I que se dirige diretamente àquestão clínica, ou evidência de Classe IIclara, quando as circunstâncias impedemensaios clínicos randomizados)normarecomendação que reflete moderadacerteza clínica (geralmente requerevidência de Classe II ou um forteconsenso de evidência de Classe III)opção práticaestratégia para a qual a utilidadeclínica é incerta (evidência ou opiniãoinconclusiva ou conflitante)  1106Arq Neuropsiquiatr 2005;63(4) 1-2 horas, porém apresenta uma atividade pro l o n-gada (8-10 hs). O tratamento deve ser iniciado com1,5 mg 2 vezes/dia, com escalonamento da dose a t é6 mg 2 vezes ao dia 8 - 1 1 . A eliminação é principal-mente renal e não envolve o sistema citocro m oP450, não ocorrendo praticamente interações me-dicamentosas.A g a l a n t a m i n a é um inibidor reversível da AChEe apresenta adicionalmente ação de modulaçãoalostérica de re c e p t o res nicotínicos (‘ligante poten-ciador alostérico’). Embora não esteja estabelecidacom clareza a significação clínica dessa modulação,existe relação entre cognição e receptores nicotí-nicos. Tem meia vida de aproximadamente 7 horas,podendo ser administrada em duas doses diárias.A dose inicial é 4 mg 2 vezes/dia, escalonada paraaté 12 mg 2 vezes/dia 1 2 - 1 4 . Utiliza o sistema do cito-c romo P450 hepático na sua metabolização, o quesuscita cuidados em relação à interação com algunsfármacos.A Tabela 3 mostra de modo sintético as dosesiniciais e de manutenção dos 3 fármacos. Conclusão – Os diversos estudos realizados comos IChEs de segunda geração (donepezil, rivastig-mina, galantamina) mostraram melhora ou estabi-lização do desempenho, por um determinado pe-ríodo, significativa embora discreta, quando com-parada ao placebo. O perfil de efeitos colateraisé em grande parte semelhante e apresentam emgeral boa tolerabilidade 15-16 . Os precursores da ACh e os agonistas colinérgicos Os estudos com os pre c u r s o res da ACh (lecitina,fosfatidilcolina, fosfatidilserina) não mostrarameficácia comprovada no tratamento da DA. Os ago-nistas muscarínicos e nicotínicos, além disso, foramacompanhados por importantes efeitos colaterais 1 7 . A estratégia glutamatérgica A neurotoxicidade do glutamato foi demonstra-da desde os anos 60 e nessa mesma época estudosidentificaram a memantina como bloqueador dereceptores NMDA.A memantina é um antagonista não competi-tivo de moderada afinidade dos re c e p t o res NMDA,o f e recendo neuro p roteção em relação a excitoto-xicidade do glutamato 1 8 , além de permitir a neuro-transmissão e os mecanismos de neuro p l a s t i c i d a d edos neurônios funcionais. O uso de memantinam o s t rou eficácia pacientes com DA moderada ag r a v e 1 9 . A dose inicial é 5 mg/dia, escalonada para10mg 2 vezes ao dia. Sua eliminação é renal e nãoi n t e rf e re com o sistema do citocromo P450, haven-do pouca interação com outros medicamentos. Pa-rece não interferir com o metabolismo dos IChEs 2 0 .Os efeitos adversos nos ensaios clínicos foram depequena monta, com boa tolerabilidade.O estudo em pacientes com DA moderada agrave, em uso de donepezil, mostrou benefício a d i-cional com o acréscimo de memantina, em re l açãoà cognição, AVD, desfecho global e comport a m e n-t o 2 1 . Estudos com outros IChEs encontram-se emandamento. Deve-se lembrar que o uso de IChEsem fases mais adiantadas da DA não está regula-mentada. Outros agentes propostos para melhora dacognição e para neuroproteção Ginkgo biloba – O extrato de Ginkgo biloba ( E G b761) contém princípios ativos que promovem oaumento do suprimento sanguíneo cerebral porvasodilatação e redução da viscosidade do sangue,além de redução de radicais livres no tecido nerv o-s o 2 2 . Parece prevenir a neurotoxicidade do amilói-d e - ! , a inibição de vias apoptóticas e a pro t e ç ã ocontra lesão oxidativa (modelos laboratoriais) 2 3 - 2 6 .Os efeitos do EGb sobre a cognição normal, emadultos jovens e idosos, foram de melhora objetivana velocidade de processamento cognitivo, além d ei m p ressão subjetiva de melhora da memória 2 7 - 3 0 .Os estudos clínicos na DA mostraram achados in-c o n s t a n t e s 22, 31-32 . Estudo de meta-análise 2 2 m o s t ro uque existem benefícios em parâmetros cognitivos,de atividades da vida diária e humor, com superio-ridade em relação ao placebo. Encontram-se em Tabela 3. Os fármacos inibidores das colinesterases: doses iniciais e demanutenção. FármacoDose inicialDose de manutençãodonepezil5 mg - 1 vez ao dia 5 a 10 mg - 1 vez ao diarivastigmina1,5 mg - 2 vezes ao dia3 a 6 mg - 2 vezes ao diagalantamina4 mg - 2 vezes ao dia8 a 12 mg - 2 vezes ao dia  Arq Neuropsiquiatr 2005;63(4)1107 andamento estudos multicêntricos intern a c i o n a i spara avaliar o efeito do EGb761na prevenção dedemência do tipo DA. Vitamina E (alfa-tocoferol) – Considerando asevidências de que o estresse oxidativo pode con-tribuir para a patogênese da DA, a utilização demedidas antioxidantes parece ter um lugar no tra-t a m e n t o 3 3 . Apenas um estudo com metodologiaaceitável mostrou algum benefício com uso de do-se elevada (2000 UI/dia) de vitamina E 3 4 . Um extensoestudo de coorte prospectivo populacional de-m o n s t rou redução do risco de DA pela ingestão ali-mentar de vitamina E 3 5 . Entretanto, revisão siste-mática recente concluiu que os dados para sua uti-lização na DA são insuficientes 3 6 . Além disso, amploestudo de meta-análise mostrou que grupos diver-sos (adultos, idosos, saudáveis, port a d o res de doen-ças diversas), sob tratamento de doses variadas devitamina E, apresentaram riscos maiores de mort a-lidade decorrente de todas as causas, re l a c i o n a d o sa doses mais elevadas em comparação a doses maisbaixas dessa vitamina, tendo como re f e r ê n c i ag ru p o s - c o n t role. Conclui que doses superiores a 400UI/dia devem ser evitadas até que novas evidênciasde eficácia sejam documentadas, baseadas emensaios clínicos adequadamente conduzidos 3 7 . Selegilina (L-deprenil) – Apenas um estudo commetodologia aceitável mostrou algum benefício 3 4 ,embora com uma relação risco-benefício poucofavorável. Por outro lado, extensa revisão de meta-análise não evidenciou benefício apreciável 38 .  Anti-inflamatórios não-esteróides (AINE) – C o n-siderando a reação inflamatória em relação dasplacas amilóides, haveria um papel para os anti-inflamatórios. Além disso, estudos epidemiológicossugeriram que anti-inflamatórios poderiam exerc e rn e u ro p roteção na DA. Extenso estudo de coort ep rospectivo populacional concluiu que o uso pro-longado de AINE pode proteger contra DA 3 9 . Maisrecentemente, ensaio clínico controlado mostro uque rofecoxib ou naproxeno não lentificam o de-clínio cognitivo em pacientes com DA leve a mo-d e r a d a 4 0 . O mesmo ocorreu em relação ao ibupro-feno 41 e à indometacina 41 . O seu perfil de efeitoscolaterais, sobretudo hemorragia digestiva, re s t r i n-ge sua prescrição. Estatinas – Diversos estudos básicos mostram ainfluência dos níveis de colesterol na via metabó-lica do amilóide. Entretanto clinicamente não háainda resultados consistentes em relação ao usode estatinas na DA 42-44 . E s t rogênio – Os efeitos fisiológicos do estro g ê n i oe dados epidemiológicos sugerem seu uso como po-tencialmente favorável. Entretanto, até o pre s e n t enão há evidências clínicas suficientes nesse senti-do. Além disso, considerando os efeitos adversosrecentemente demonstrados, a sua prescrição esp e-cífica para a DA não se justifica no presente 45-50 . Conclusão –  Os fármacos considerados (EGb, vi-tamina E, selegilina, AINE, estatinas, estrogênio),levando em conta numerosos estudos básicos eepidemiológicos, têm base teórica favorável paratratamento da DA. Entretanto, os resultados clíni-cos mostraram-se inconstantes (EGb), pouco funda-mentados (vitamina E, selegilina, estatinas) ou compossibilidades de riscos e efeitos adversos pro-blemáticos (vitamina E, AINE, estrogênio), o que d i-ficulta a sugestão de sua utilização na DA com asevidências disponíveis. Recomendações/sugestões Os IChEs devem ser considerados como trata-mento de pacientes com DA leve a moderada (pa-drão).O uso de memantina mostrou evidência de be-nefícios em pacientes com DA moderada a grave(padrão). A memantina pode ser associada a umdos IChEs (estudo realizado com donepezil) em pa-cientes com DA moderada a grave (opção prática).Os estudos clínicos com EGb mostraram re s u l-tados inconstantes no tratamento da DA. Estudode meta-análise mostrou algum benefício em re l a-ção a placebo (opção prática).Uma revisão sistemática recente concluiu queos dados para o uso de vitamina E na DA são insu-ficientes, apesar de estudo anterior fracamentefavorável. Além disso, foram apresentadas evidên-cias de riscos importantes no uso de doses elevadas. O uso de selegilina conta com um estudo fra-camente favorável, porém extensa revisão commeta-análise não evidenciou tal benefício. Os pre c u r s o res da ACh e os agonistas colinér-gicos, nos ensaios conduzidos, não mostraram efi-cácia no tratamento da DA. Anti-inflamatórios não mostraram benefício ea p resentam potencial grande de efeitos colaterais,não sendo recomendados com as presentes evidên-cias. As estatinas não mostraram evidências clínicas  1108Arq Neuropsiquiatr 2005;63(4) suficientes até o presente para sugerir sua pre s c r i-ção na DA. O estrogênio não conta até o presente com evi-dências clínicas suficientes para a sua indicação epesa o seu perfil de efeitos colaterais. TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DOSSINTOMAS DE COMPORTAMENTO EPSICOLÓGICOS A avaliação cuidadosa e a correção de qualquerdesencadeante físico, psicossocial ou ambiental oude fatores de perpetuação na gênese dos sintomasde comportamento e psicológicos (SCPD) deve an-teceder o uso de medicamentos para o controle d o ssintomas. O tratamento medicamentoso com an-tipsicóticos e antidepressivos deve ser re a v a l i a d operiodicamente 51 .Foram estudados os seguintes grupos: antipsi-cóticos (neurolépticos - típicos e atípicos), antide-p ressivos, ansiolíticos, sedativos, estabilizadore sde humor e IChEs. Os neurolépticos – Os sintomas que pare c e mresponder melhor à medicação neuroléptica sãoagitação (agressão física, comportamentos violen-tos, hostilidade) e psicose (alucinações, delírios).Recentemente tenta-se estudar a resposta dife-renciada da psicose na DA (delírios e alucinações) 5 2 .Os estudos da eficácia dos n e u rolépticos típicos em pacientes com demência contou com ensaiosc o n t rolados, porém com número reduzido de pa-cientes e de c u rta duração. Uma meta-análise mos-t rou melhora dos SCPD de modo global, porémapenas em 28% a mais de pacientes em comp a-ração com placebo 5 3 . Em relação aos n e u ro l é p t i c o satípicos , mais novos, existem relatos de casos, es-tudos abertos e estudos controlados que sugere meficácia nos SCPD, com melhor perfil de efeitos co-laterais (risperidona, olanzapina, quetiapina, ari-piprazol). Entretanto, a maior parte desses fárm a-cos não conta com estudos específicos na DA 53-60 .As sugestões clínicas para dosagem de neuro-lépticos são: h a l o p e r i d o l  (0,5-2 mg/dia), t i o r i d a z i n a (10-100 mg/dia), r i s p e r i d o n a (0,5-2 mg/dia), c l o z a- p i n a (6,25-100 mg/dia), o l a n z a p i n a (5-10 mg/dia), q u e t i a p i n a (25-150 mg/dia), a r i p i p r a z o l  ( 1 5 - 3 0mg/dia) 61-66 . Os estabilizadores de humor – Os do grupo dosanticonvulsivantes podem ser utilizados para com-p o rtamentos agitados a partir dos resultados deestudos abertos e controlados. Em geral são bemtolerados e produzem pouca toxicidade, sendo uti-lizados de modo crescente no tratamento de a l g u n sdos SCPD. Os anticonvulsivantes mais estudadosforam a c a r b a m a z e p i n a (200-800 mg/dia) 6 7 , 6 8 e o ácido valpróico (250-1.000 mg/dia) 69-71 . Os antidepressivos – A depressão é freqüente naDA, porém poucos estudos adequados foram re a-lizados de modo específico. Entre as fármacos uti-lizados estão a t r a z o d o n a (50-300 mg/dia), com ex-celente efeito sobre o sono dos pacientes, mesmosem depressão evidente. Os a n t i d e p ressivos tricícli-c o s contam com um ensaio controlado, que mos-t rou um benefício significativo 7 2 . Deve-se dar pre f e-rência às aminas secundárias (p.ex., nortriptilina, de-sipramina, lofepramina) ao invés das terciárias (p.ex.,amitriptilina, dotiepina), devido à melhor tolera-bilidade. Os i n i b i d o res seletivos da recaptura da sero-t o n i n a (ISRS) foram alvo de poucos estudos na DA.O citalopram (10-30 mg/dia) foi utilizado em doisensaios controlados, com melhora significativa dad e p ressão e agitação 7 3 - 7 7 . Amostra de pacientes comDA e depressão maior, avaliada em ensaio clínicoc o n t rolado com dose média de 95 mg/dia de sert r a-lina, apresentou melhora em relação ao grupo pla-c e b o 7 8 . A fluoxetina foi avaliada em estudos, sendoum controlado (dose de até 40 mg/dia ou placebo),com melhora numérica do grupo tratado, porémnão significativa do ponto de vista estatístico 7 8 - 8 0 . Os inibidores das colinesterases – Esse grupo def á rmacos (donepezil, rivastigmina e galantamina)m o s t rou eficácia na prevenção do apare c i m e n t oou no controle de SCPD. Os sintomas que geralm e n-te melhor respondem são apatia, irr i t a b i l i d a d e ,c o m p o rtamento motor aberrante e a psicose,sendo pouco eficazes em relação à depre s s ã o 8 1 - 8 3 .Deve-se lembrar que o uso de IChEs não está re-gulamentada especificamente para essa indicação. Conclusão –  As evidências dão suporte ao usode neurolépticos, tanto típicos como os atípicos notratamento de agitação e manifestações psicóticasna DA, parecendo que os atípicos são melhor tole-rados. Cabe re s s a l t a r, no entanto, que nenhumadestas medicações tem sua indicação aprovada embula. Os estabilizadores de humor do grupo dosanticonvulsivantes ainda não têm estudos ade-quados para fundamentar a indicação. Os ISRS sãoos mais indicados para o tratamento da depre s s ã o .Os inibidores das colinesterases mostraram-se pro-m i s s o res no controle de determinados sintomascomportamentais.
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